Flubendazol 2.0: Projetando um grande ensaio de campo em cães para um ambiente desafiador

A dracunculíase, ou doença do verme da Guiné (GWD), foi alvo de erradicação em 1986, após o que a incidência anual diminuiu mais de 99,9%. À medida que os casos humanos de GWD se aproximam da eliminação, os cães tornaram-se o principal reservatório do parasita e continuam a ser um desafio para os esforços de erradicação. A elevada carga de GWD em cães em relação aos humanos destaca a necessidade de intervenções terapêuticas em conjunto com intervenções comportamentais.

Experiências laboratoriais em furões demonstraram que o flubendazol é parcialmente eficaz na inibição da infecciosidade das larvas de D. medinensis. No entanto, a implementação de grandes ensaios clínicos de campo em cães tem-se revelado um desafio em locais onde o acesso às áreas de estudo não é fiável ao longo do ano e o desgaste é elevado.

Abordagens alternativas de desenho de estudo são necessárias para enfrentar esses desafios. Este artigo descreve os desafios encontrados durante um ensaio de campo anterior e as maneiras pelas quais esses desafios foram abordados no desenho e implementação do estudo para um segundo ensaio clínico de flubendazol em cães. Os resultados do segundo ensaio clínico são descritos em um manuscrito separado.

Em 1986, a doença do verme da Guiné (GWD) foi formalmente alvo de erradicação e, através de intervenções comportamentais e programas educativos, a incidência anual mundial de GWD diminuiu de mais de 3,5 milhões de casos humanos em 1986 para apenas 15 casos em 2024. Apesar destes sucessos, os cães emergiram como um reservatório para GWD, com o Chade a registar o maior número de infecções caninas a nível mundial em 2023. Grandes ensaios clínicos em locais remotos e com poucos recursos são desafiantes, e um ensaio de campo anterior com flubendazol na GWD em cães não encontrou um efeito significativo da droga, o que foi atribuído à dificuldade em encontrar cães no acompanhamento e ao alto desgaste.

No entanto, o ensaio foi concebido para analisar os resultados individuais em cães tratados dentro de um ano após o tratamento, mas o efeito mensurável do flubendazol provavelmente ocorre a nível da população, sendo os efeitos observados durante um período de tempo mais longo. O foco nos efeitos duradouros de uma intervenção terapêutica em nível populacional é algo único na literatura de ensaios clínicos e exigiu a reestruturação do desenho do estudo, incluindo ajustes no tamanho da amostra, randomização, inscrição e dose. Descrevemos os desafios deste ensaio clínico em grande escala e as formas como os abordamos através do desenho e implementação do estudo.

Citação: Dupper AC, Ramesh B, Binkley L, Cleveland CA, Haynes EK, Verocai GG, et al. (2026) Flubendazol 2.0: Projetando um grande ensaio de campo em cães para um ambiente desafiador. PLoS Negl Trop Dis 20(7): e0014482.

https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0014482 Editor: Marc P. Hübner, University Hospital Bonn: Universitatsklinikum Bonn, ALEMANHA Recebido: 5 de setembro de 2025; Aceito: 18 de junho de 2026; Publicado: 2 de julho de 2026 Direitos autorais: © 2026 Dupper et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença de Atribuição Creative Commons, que permite uso, distribuição e reprodução irrestrita em qualquer meio, desde que o autor original e a fonte sejam creditados.

Disponibilidade de dados: Os dados são propriedade do Programa de Erradicação do Verme da Guiné do Chade. Para obter acesso aos dados fora do Chade, entre em contato com o Diretor Associado Sênior de Pesquisa do Programa de Erradicação do Verme da Guiné em gwdata@cartercenter.org. Financiamento: Este trabalho foi apoiado pelo The Carter Center (RG e ACD [sem número de prêmio]).

A Campanha Global para Erradicar a Dracunculíase recebe apoio financeiro de uma grande coligação de organizações e agências. Uma lista completa de apoiadores pode ser encontrada no site do Carter Center (http://www.cartercenter.org/donate/corporate-government-foundation-partners/index.html). Com exceção dos autores nomeados afiliados às organizações (FTV, KU, HZ, MKS e AJW), os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, na coleta e análise de dados, na decisão de publicação ou na preparação do manuscrito.

Interesses conflitantes: Os autores declararam que não existem interesses conflitantes. Dracunculus medinensis é o nematóide parasita que causa a doença do verme da Guiné (GWD) e é transmitido ao seu hospedeiro definitivo pela água potável contendo copépodes infectados com larvas de terceiro estágio (L3) [1 – 3]. Em 1980, a erradicação da GWD foi adicionada como uma submeta da iniciativa da Década Internacional de Abastecimento de Água Potável e Saneamento dos Centros de Controle e Prevenção de Doenças (CDC) dos Estados Unidos devido ao entendimento de que os humanos eram os hospedeiros definitivos mais comuns do parasita, e embora se soubesse que infecções em animais ocorriam, elas eram raras [4-6].

O Carter Center (TCC) fez parceria com ministérios da saúde em países endêmicos para liderar esforços de erradicação com o apoio da Organização Mundial da Saúde (OMS), do Fundo das Nações Unidas para a Infância (UNICEF) e de outros parceiros desde 1986, quando houve uma estimativa de 3,5 milhões de casos humanos em 21 países [7, 8]. A incidência anual de GWD em humanos foi reduzida em mais de 99,9% através do uso de medidas combinadas de prevenção direcionadas, incluindo o aumento do acesso à água potável através do uso de poços, fornecimento de canudos com filtros para evitar o consumo de hospedeiros intermediários, tratamento de corpos d'água com um composto organofosforado para controlar hospedeiros intermediários, vigilância baseada na comunidade, parceria com ministérios de saúde locais, educação de comunidades, incentivo aos indivíduos para relatar casos de GWD e contenção de indivíduos infectados [1, 9 – 11]. Em 2024, um total de 15 casos humanos foram notificados em dois países: Chade e Sudão do Sul [12].

Apesar desse sucesso, o complexo ciclo de vida de D. medinensis aumenta o desafio da erradicação. As larvas GW de primeiro estágio (L1) são liberadas na água, onde são ingeridas por um copépode, o hospedeiro intermediário [1, 13, 14].

As larvas passam por duas mudas dentro do copépode até atingir o estágio infeccioso (L3) [1], e um mamífero deve ingerir um copépode contendo L3s para que a infecção ocorra [1, 2, 14–18]. Os sucos digestivos do estômago do hospedeiro subsequentemente matam o copépode e liberam os L3s, após o que eles migram para a cavidade abdominal, onde os vermes amadurecem em adultos e acasalam dentro do hospedeiro [1, 14, 15]. O verme macho morre logo após o acasalamento, enquanto a fêmea continua a se desenvolver.

No 10º mês após a infecção, os embriões da fêmea se desenvolveram em L1s, e o verme fêmea grávida se move através do subcutâneo do hospedeiro em direção aos membros [1, 14, 15]. Imediatamente antes do surgimento, uma bolha dolorosa se formará no local como resposta do hospedeiro [15, 19]. A dor é aliviada pela submersão do membro afetado na água, fazendo com que o verme fêmea libere suas larvas, onde são consumidas pelos copépodes, continuando assim o ciclo de vida [1, 9, 13, 20, 21].

A GWD foi endêmica no Chade até 2000, quando o Ministério da Saúde relatou seu último caso humano e fez a transição para vigilância passiva [21, 22]. Os casos humanos ressurgiram no Chade em 2010, quando a GWD foi novamente declarada endêmica e a vigilância ativa foi reiniciada [23]. Após a implementação do programa de vigilância ativa no Chade, foram relatados vermes D.

medinensis emergindo de cães em 2012 [23]. Desde 2012, as infecções por GWD em cães ultrapassaram em muito os casos humanos e parecem estar agrupadas em aldeias localizadas ao longo do rio Chari [24]. Um total de 3.371 cães foram infectados, com uma média de 1,9 vermes por cão entre 2015 e 2018 no Chade [25].

Um aumento no número de infecções relatadas por GW em cães no Chade foi seguido por um aumento nos casos relatados em humanos, sugerindo que as infecções em cães estão causando infecções em humanos [26]. Além disso, os vermes D. medinensis que infectam humanos são geneticamente indistinguíveis daqueles que infectam animais [26, 27].

Com a maior incidência de GWD ocorrendo em hospedeiros animais, a exigência de erradicação do G